针剂配液系统清洁验证方案

1  验证目的

证明经过按照配制过滤系统的清洗消毒规程，对配制过滤系统进行清洗消毒后，该设备上药物残留量限度及微生物限度达到了规定的要求，确认所使用的清洗消毒方法能将配制过滤系统清洗消毒至符合工艺要求。

2  范围

本验证方案适用于针剂工段配液过滤系统（包括浓配罐、稀配罐、输要管路及过滤器）的清洗消毒验证。

3  责任

4 概述

在针剂制剂生产过程中，从浓配、稀配、过滤药液直接与配制系统内表面及过滤器接触，配制过滤系统的清洗消毒是否干净直接影响下一批产品的质量，因此我们对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证，以***做为清洗对象，对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证。

5 清洁程序  执行配制过滤系统的清洗消毒规程SOP—P5009

5.1  在线清洗

5.1.1在药液灌装完成后，排空配液罐，关闭管道阀门，卸下钛棒，折叠滤芯，并将过滤器外壳重新安装好，打开罐体顶部清洗球阀门，用注射用水冲洗罐体内部，打开罐体排污阀冲洗至排污阀出水澄清为止，关闭排污阀。

5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3处，打开管路上所有阀门并打开药液泵，使注射用水冲洗至管道的终端或灌装机头（注：输液配液过滤系统需开启灌装机，使每一个灌装机头都得到冲洗）。

5.1.3 打开所有排污阀（终端出水口、取样口、液位计出水口，高位罐排污口、罐体排污口等）冲洗至出水澄清为止，在线清洗完成。

5.1.4 如果更换品种时，用大量注射用水冲洗罐体，至排污阀出水澄清为止，罐体放入1/3体积的注射用水，冲洗管道及终端至澄清，重复以上操作5-6次，清洗完成。

5.1.5 液位计的清洗：将液位计的上下卡环松动取下液位计，用细长毛刷刷洗至目检无异物，再用注射用水冲洗5-6次，然后在罐体上安装好。

5.2  在线灭菌

5.2.1 在线灭菌流程：

排空管路—打开所有溢流阀门—通入纯蒸汽灭菌—用注射用水冲洗。

5.2.2 在罐体及管道在线清洗后，检查并打开所有排污阀、溢流阀，打开罐体上部纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸汽，待罐体温度显示至100℃，各排污口溢流蒸汽时，关小各排气口阀门，待温度显示121℃时开始灭菌计时。

5.2.3 纯蒸汽灭菌条件：灭菌温度：121℃；灭菌时间：30分钟。

5.2.3灭菌后，第二天打开各排污阀排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3项操作，注射用水冲洗10分钟。

6  参照物：以***注射液中活性成分***作为参照物 

7  合格标准:

7.1  目检  肉眼观察，设备表面无可见残留物。

7.2  药物残留可接受限度  最终淋洗水样品中***浓度不得大于10×10-6g/ml

7.3  微生物残留可接受限度  灭菌冷凝水中细菌数不得超过10CFU/100ml

8   取样工具：碘量瓶（100ml）；无菌碘量瓶（500ml）。

9  取样位置：浓配罐(100L)排污口A1、稀配罐(150L)排污口A2、终端药液出口A3

10  取样计划

本验证方案与工艺验证同步共进行连续三个批次的验证。每批生产结束后，按配制过滤系统清洁操作规程清洁完成后，按取样位置指示每个取样口用碘量瓶取最终淋洗水50ml作为药物残留量限度样；在线灭菌完成后，按取样位置指示每个取样口用无菌碘量瓶各取灭菌冷凝水300ml作为微生物限度样。

11  取样方法和检验方法

11.1  取样方法

11.1.1  药物残留样 将排水阀打开冲洗取样口1分钟，将取样碘量瓶冲洗3次后，取样。

11.1.2  微生物残留样  在蒸汽灭菌后,在取样口直接接取灭菌冷凝水。

11.1.3  在瓶上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的。

11.2   检验方法

11.2.1  药物残留量限度

将最终淋洗水样品作为供试溶液。精密称取***对照品加流动相稀释至浓度为1mg/100ml作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试样品主峰峰面积不得大于对照品溶液峰面积。 

11.2.2  微生物限度

将取样所得供试液按药典微生物限度检验方法进行检验。

12   验证进行三次，检查结果记录于附件 

13   异常情况处理程序

如果出现取样不合格，重新清洗后取样检查。

14  再验证：发生下列情况之一时需要重新验证。

（1）清洁方法改变

（2）增加相对难清洗的产品

    （3）设备有重大变更

    （4）生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质

    （5）半年监控一次如出现负面趋势

（6）如无特殊情况则每3年为一周期验证一次

附件：                          检查结果记录

检验人:                             年    月    日

复核人:                             年    月    日