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药品生产企业清洁验证常见问题探讨

数据,以证明按规定方法清洁后的设备,能始终如一的达到预定的清洁标准[1]。也就是说,清洁验证需证明经过清洁程序清洁后,设备上的残留物(可见的和不可见的,包括前一产品的残留物或清洁过程中洗涤剂中的残留物)达到规定的清洁限度的要求,且不会对将生产的产品造成交叉污染。由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性。为了确保清洁有效性以及后续产品没有带入超过可接受标准的污染物,必须对清洁方法进行验证,以保证患者的安全性和产品质量和可靠性。清洁验证是防止产品交叉污染的主要措施,也是药品生产监管部门和生产企业都重点关注的内容。尤其对于中西药复方制剂品种来说,成分更为复杂多样,再加上在生产过程中大多出现多品种共线的情况,实际生产中存在一定污染和交叉污染风险,可能影响到临床用药安全[2]。

笔者对2017~2019 年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生产企业现场检查做了梳理和分类:48 家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736 项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷48 项,约占缺陷项目总数的6.52 %;95 家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650 项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷18 项,约占缺陷项目总数的2.77 %;13 家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查,缺陷项目共133 项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷7 项,约占缺陷项目总数的5.26 %。

上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面,约分别占清洁验证缺陷总数12.3 %、30.1 %、12.3 %、23.3 %、4.1 %。以下将进行分述,并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。

1 最差条件

理论上,每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。但在药品生产实践中,企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。这就需要企业根据自身实际情况,在众多的条件中通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。最差条件需要考虑的因素有很多,包括:产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量及批次,设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。清洁验证最差条件的选择需要进行风险评估,最终确定最差条件[3]。

在药品生产企业检查中发现,个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上,与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。如某企业D 级洁净区清洁规程(文件编号:*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁,4.13.2 项下规定设备在同品种连续生产超过2 周或同品种换批间隔时间超过3 天时按更换品种的方式进行清洁;上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。又如某企业化药片剂与中药颗粒剂共线,清洁验证方案(文件编号略)中初步选取阿奇霉素、半夏和胃颗粒作为颗粒剂生产线的清洁验证参照物,选取安乃近作为片剂生产线的清洁验证参照物,选取微生物残留作为其中一项考察指标,最终选取阿奇霉素作为清洁验证参照物,不能反映化学药与中成药共线生产的清洁风险,而清洁验证报告(文件编号略)中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100 倍。某药品生产企业软膏真空乳化搅拌机清洁验证报告不完整:该设备用于4个已上市品种、2 个研究品种的配制,在清洁验证方案中未对所有使用该设备的品种进行风险评估并明确最难清洁的品种,仅使用了***软膏作为清洁验证的对象,对跟该设备一体的预处理锅(用于配制该品种的基质:白凡士林及其它品种的水相)的清洁未纳入验证报告中。

2 清洁方法

清洁方法包括共线产品更换不同产品清洁方法和相同产品不同批次更换的清洁方法、不同生产设备的清洁方法、清洁方式是在线清洁还是离线清洁、清洁剂的选择和种类、清洁时间、清洁程序、清洁操作动作、清洁剂的浓度、清洁剂更换种类的时间间隔、是否需要预洗和检查、清洗后是否需要干燥、清洁后的设备或器具的储存方式及条件、清洁剂是否属于Ⅰ、Ⅱ类溶剂及对环境造成影响[4]等内容。

在检查中发现某企业清洁操作规程规定了不同车间洁净服分开清洗的要求,但无洗衣机专用要求的相关规定,而且洗完后的洁净服共用同一车间的整衣间,企业未对上述洁净服清洁环境与存储方式可能造成的交叉污染进行风险评估。又如某企业《一般生产区容器具清洁、干燥标准操作规程》(文件编号略)规定生产结束用乙醇浸泡生产器具,然后再水洗,但现场动态检查时步骤1 工序的操作人员未按规定操作,对浸泡用乙醇任意以水进行勾兑。某企业《冻干粉针车间灌装加塞机(灌装部件)、除菌过滤系统清洁效果再验证方案》、《冻干粉针车间KGS10-X2型抗生素瓶灌装加塞机清洁、消毒、灭菌操作规程》、《冻干粉针车间药液过滤系统清洁、灭菌标准操作规程》中可拆卸部件清洁程序有两种清洁方法(常规清洁方法、2 %氢氧化钠溶液清洁方法),但验证报告显示只验证了其中一种;2 %氢氧化钠溶液清洁方法要求“放入2 %氢氧化钠溶液中浸泡15~30 分钟”,实际验证选择浸泡时间为30 分钟。

3 取样方法及取样点

清洁验证相关取样方法包括淋洗取样法、擦拭取样法、目视检查法等。

淋洗取样法适用于无法采用擦拭取样的区域,取样分析结果可以代表冲洗液中所有被移除的残留物总和。取样过程不会污染设备、取样后无需重新清洗、该方法适用于中药制剂活性成分、清洁剂、生物负载在线分析。由于该法只能检测到溶于冲洗溶剂的残留物,因此必须确保冲洗液接触到所有表面以充分检测残留物。该方法关键之处在于冲洗造成样品稀释,残留的分布位置信息有限,导致无法检出。该方法通常仅限于冲洗整个设备。对旧设备而言,是否有取样口,或者取样口是否容易接近都是要考虑的问题。

擦拭取样法常采用纤维材料擦拭表面,将有残留物的纤维材料置于溶剂中,用经过验证可行的方法分析溶剂中的残留物。选择擦拭棉签前需要评估棉签的性质,如析出物和脱落物。表面残留物的回收率还取决于棉签头部或擦拭巾的大小和形状以及把手弹性和长度。不同材质的回收率试验在此方案进行前必须完成,应由同一个人至少进行三次操作,应大于或等于50 %,三次结果的RSD 应小于等于20 %。为确保产品的安全性,在计算残留量时应以最低污染的风险,采取回收率最低的材质作为最终回收率。

目视检查法尽管直观迅速,能检查到取样不易发现、集中集聚的小面积污染物,可在清洁验证和日常清洁操作中用于评估和证明效果、评估目视检查限度与允许残留限度的关系,适用于一般清洗结果判定;但由于不能定量,主观性强。如某些设备、管道等无法直接观察的表面,需借助光学设备(如纤维内窥镜等)或辅助照明设备检查,故不做单一可接受标准。

制药生产设备种类繁多,各种设备的构造和形状不尽相同。取样点的选择必须具有很强的代表性,取样点的选择至关重要。取样点的选择应考虑的风险因素包括不限于:接触的药物量大、表面粗糙、不光滑的设备区域,清洁剂不易接触的死角、管径从小到大变化区域,设备压力小、流速低区域,易吸附主药或清洁剂区域等。设备存在微生物残留的风险因素还包括排水口和易积水的区域。取样点的选择应在清洁验证方案中详细指定、说明,并用图片、图表和符号标示明确取样点的实际位置。取样点应关注设备的特殊位置结构,如坡度、光滑程度、抛光程度、圆弧角、结合处、盲管、焊缝或密封接缝,以及下料口、冲头、灌装头、管道等处。上述部位清洁剂流速低或不易到达,易吸附残留物,一般情况下选择擦拭取样[5]。

检查中发现一些生产企业对清洁方式选择不合理、清洁验证方案中的取样计划未对取样位置、取样量和取样数量进行详细描述,不利于实际操作,且对取样点的合理性进行分析不足。如某中药配方颗粒生产企业固定料斗混合机、筛粉机、振动筛清洁规程中,清洁剂均为饮用水且未用纯化水进行清洗,清洁效果评价仅为目视检查;某企业清洁验证残留物擦拭取样及样品制备记录不完整,存在缺少取样对应生产批次和取样时间信息等问题;某企业未对配液罐的清洁前取样进行检验;某企业QXJ-120 型提升式清洗机再验证报告(文件号:*)制定不详尽中,未明确所使用到的料斗型号和清洁验证取样点;某过筛间的一个地漏有部分位于地面圆弧地角下,不方便清洁及取样;某企业清洁验证报告(编号:YZ07-013b-2)中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100 倍;某企业个别设备清洁验证方案设计不合理,如:用于肝素苄索氯铵盐真空干燥托盘的清洁验证方案中规定只用目视检查,未取样做活性残留检测。

4 残留物及分析方法

在药品实际生产过程中,清洁后的场地和设备可能存在多种残留物,如活性成分(原料药主成分)、辅料、溶剂、降解产物、清洁剂、溶剂、消毒剂、微生物、细菌内毒素、物理微粒等。在实际清洁验证过程中,往往根据使用相近设备组合的产品进行分类。同一类别的设备组合中选择毒性最强或者最难清洁的残留物作为参照物质,并以此作为清洁验证中要清洁的目标,其限度作为清洁验证程度的重要指标。

药品生产企业应根据产品的特性选择合适的检测方法,真实反映清洁效果。清洁验证的方法验证应按照《中国药典》附录9101 的规定参照“杂质测定”定量或限度的方法进行验证,涵盖准确性、精密度、专属性、线性和范围,及定量限、检测限等内容。涉及到药典方法如细菌内毒素、微生物限度检验方法,需要确认方法适用性,不需要进行方法学验证。

清洁验证过程中涉及的所有设备的仪器仪表必须进行校准,确保获得数据参数的准确性。相关分析方法的选取应考虑被检测物质的性质、及方法本身的灵敏度是否满足检测出限度范围内的残留物或污染物。常用清洁验证分析方法有高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、分光光度法(UV)、总有机碳(TOC)检测法、电泳分析法、pH 值和电导率检测法等。高效液相色谱法(HPLC)具有专属性高、灵敏度高、检出限低等特点。对于组分明确、纯度高的品种来说,基本能反映清洁效果。但检测所用设备、对照品等成本较为昂贵,可能分析时间相对较长。薄层色谱法(TLC)具有专属性高、灵敏度高、可定量的优点。但终点目视无法定量,且样品制备时间相对较长。分光光度法(UV)专属性较高,灵敏度高;但无法定量检测。总有机碳(TOC)检测法可在线监测测定包括水溶性物质在内的有机物残留,样品可快速周转,在中药制剂清洁验证中较常用[6];但仅适用水溶性样品,且专属性较差。电泳分析法对生物药品有专属性,检测灵敏度高;但存在检测成本昂贵、不能处理变性蛋白质、样品周转时间长的不足。pH 和电导率检测法常用于在线清洗系统的清洗终点判断,优点是可快速测定和在线监测,经济方便且应用广泛;但仅适用水溶性样品,专属性较差。

部分生产企业清洁验证工作中的残留物检测用样品处理方式、分析方法选择上存在一定问题,如某企业《F 线在线清洗、灭菌效果再验证方案》未对残留量的分析方法进行确认;某企业清洁残留限检测方法采用《清洁验证中***残留分析方法验证报告和不同材质上的回收率研究》(文件编号:*)中样品处理方法为“棉签加入10 mL 水中,超声处理10 min”,与擦拭样品检验原始记录中样品处理方法不一致;某企业残留检验项目不合理(如仅对清洁剂残留进行检测、仅进行目视残留检测、设备碱液浸泡清洗后不测试pH 值等),具体限度数值(如紫外吸光度小于特定数值等)制定依据不充分,未按验证方案规定项目进行全项检测等。

5 人员培训

从事相关清洁验证的人员的组成和组织情况是确保清洁验证有效实施的首要条件。对于参与清洁验证的相关人员,特别是与清洁验证相关设备清洁的操作人员,必须对相关的清洁操作规程进行严格培训。取样操作人员应是企业的QA 或QC 人员,要求接受过清洁验证方案培训,熟悉取样位置和取样方法,能解释取样过程中的要求和程序的基本原理,应定期再培训和并通过考核。绝大多数企业在清洁验证工作人员组建和培训方面较为重视,但一些企业在对从事相关清洁验证的人员的培训内容不够全面和细致,如某企业取用于测TOC 样品的操作人员不熟悉在取样前应避免使用乙醇消毒手套,以免对样品造成的污染的相关知识;某企业对执行取样方法验证中的棉签擦拭操作的人员的培训内容未见回收率实验考核。

6 结语

开展有效的清洁验证工作是降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险的一项重要举措。根据风险评估结果来确定清洁验证方法可进一步保障药品生产质量,并在此基础上提高清洁验证效率,减少清洁验证工作量,进一步降低成本、提升企业生产效率。同时,药品检查员在各类药品生产企业检查过程中,也应基于风险对清洁验证的有关内容开展有针对性的检查,进一步提升现场检查工作质量。


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