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小容量注射剂CIP在线清洗系统的概念设计

随着2010版GMP实施,控制药品质量风险至关重要。为安全保障注射剂纯化水、注射用水工艺管线及其配料系统的质量,必须淘汰以往的人工清洗和半自动清洗方式。本文详细介绍了CIP系统的发展趋势,CIP清洗系统工作原理、系统硬件和软件设计及应用,进行了CIP清洗效果对比,建立了自控系统技术要求与验收标准。

CIP清洗系统系统发展趋势

为了大幅度减少人为差错,降低生产过程中潜在的质量风险,采用可靠的CIP清洗系统来减少/去除水系统或配料系统中的残留的物质,有效去除微生物繁殖需要的有机物,将设备中的微生物污染控制在一定水平,并达到GMP所需要的重现性和有效性。
针对注射剂配液系统而言,清洗方法可以分为3种形式:
手动清洗:如人工拆卸滤器、滤芯、软管等,必须拆洗才能确保清洗效果;属不稳定处理方式,重现性和有效性不能得以保证。
半自动清洗:采用超声波技术对过滤器及其他配件进行清洗;属比较稳定处理方式,重现性和有效性基本可以保证。
全自动清洗:利用自动化人机界面控制系统,把完善的手动清洗工艺转化为自动程序,来完成配料罐体、输送泵、滤器、管路清洗过程,并具有稳定性、有效性、与重现性。

CIP清洗系统工作原理

按照预先设定的程序用输送泵把清洗液输送到被清洗的管道和设备中,再用自吸泵把清洗后的洗液吸回到清洗液储罐。在清洗过程中,清洗液的浓度被稀释,可通过清洗液补给装置添加相应的高浓度介质,调节清洗液的浓度。
清洗液储罐:采用不锈钢制作,内部圆角过渡,焊接而成,最高可达10立方米,设计符合ASME-BPE规范要求。
清洗管路及阀门:管路系统设计更多关注减少清洗死角;清洗剂管路系统选用卫生多通路阀,阀门开启由计算机自动控制,管路及阀门均可借助CIP进行独立清洗,最大限度地减少了清洗死角。清洗管路可分为输送管系统和回流系统,它们连接CIP清洗站和待清洗设备,组成清洗回路,管路的连接最好采用焊接。
过滤器:设备清洗后,清洗液中含有污染物等杂质,应经过滤后,再回送到清洗液贮罐。过滤装置通常安装在接近清洗液贮罐的回液管路上。
输送泵与自吸泵:采用离心泵,离心泵的流量、扬程及具体吨位由具体情况而定。
清洗喷头:清洗喷头安装在被清洗的容器内,在清洗阶段,清洗液按工艺要求从喷头的喷孔喷出,对容器进行冲洗。喷头的形式有:
厚壁标准清洗球具有低能耗、低维护、低流速的特点,其清洗时花费的时间较长。
涡旋式清洗球具备目前清洗技术的最高水平,其不需要喷射器就可以直接进行喷射清洗。可实现180°及360°的低压全罐喷射清洗[2]。应用于食品、饮料、生物制品及制药过程的CIP系统中,涡旋式清洗球的设计符合美国 cGMP及ASME-BPE相关要求。
激烈喷射式清洗器用于清洗顽固的污渍,因为有涡轮系统的驱动,可提供更高的流速及压力,达到强力清洗的目的,有效杜绝过程中的混药现象。
笼式结构的激烈喷射清洗器是为保护喷射器不受损伤而设计的。
CIP 喷嘴具有可伸缩的设计特点。当喷嘴不用时,喷嘴回缩到容器壁内,使喷嘴与器壁平齐,减少对操作过程的干扰。CIP时,清洗液由泵入喷嘴,气开控制器将喷嘴从回缩状态推至CIP清洗位置,就位后,由液压驱动喷嘴旋转并对整个设备表面进行喷淋。操作液压可从20-80 PSIG。当CIP操作结束后,气关式远程位置调节器使喷嘴回缩到原来位置。喷嘴有适用于薄壁及厚壁容器的长型及一般型两种结构形式,并具有气开和气关两种控制形式。该伸缩式喷嘴具有清洗前后无需安装和移动,不影响过程操作,确保喷嘴始终处于适当的位置,容易适应PLC控制[3],可用于绝缘和隔热管道,耐CIP清洗液腐蚀,系统安装可视化的喷嘴位置显示器,确保清洗完全。

CIP系统具备的基本条件

CIP系统应具备以下条件:
CIP清洗系统的定位设计是针对某一固定设备或系统而设计的。如:CIP清洗系统配置与小容量注射剂车间配料系统(一般容积在100L—500L之间);
可根据客户所提供的URS技术文件进行独立设计;
辅助设备、制造材料、配件选型以及工艺、控制系统设计;
洗液名称与洗液浓度、温度、流速、时间以及清洗目的;
具有实时在线监控系统,实时监控CIP运行状态并记录其运行数据;
可重复实现对配料系统的清洗效果,并符合中国新版GMP标准。

CIP系统设计及应用

设计完善的CIP系统常采用多个组合阀及系统优化技术,确保部分设备处于CIP清洗中,不影响正在工作的设备或系统。 
CIP罐数量可根据洗涤剂种类及用户需求而定:可分为:单罐体、多罐体、可移动模式;每个罐的容积可根据清洗管线及罐来确定。
清洗液流速达3 m/s,流量可达120 m3/h,清洗液储罐配备温度传感器和取样阀,管路上装有双管板加热装置,以确保温度的稳定性。
CIP清洗系统中,具有独立的加酸、加碱系统设计,通过在线检测仪的电导率测定,自动控制流量泵来补充酸、碱量,及时调整碱罐、酸罐的清洗液浓度,并及时补充清洗过程中酸碱的消耗量,来稳定容器或管线内的清洗有效浓度。
配料系统的清洗由CIP清洗系统完成。CIP系统装置主要包括清洗剂灭菌剂及洁净水储罐,附加输送泵、自吸泵、管道和各种控制阀门及清洗喷头等,CIP系统主要归纳以下重要因素:
CIP控制系统:决定系统的操作、稳定、记录与存储等功能。
清洗设备:多设备、多功能的组合设计,是满足清洗效果、重现性的关键。
清洗输送及回流管线:管径、长度、流量的设计及连接和工艺,取决与被清洗设备的工况。
控制范围80~90℃,控制精度≤±1℃。

CIP操作系统控制

根据生产工艺要求,CIP系统概念设计与清洗方案皆然不同,参考清洗过程需要进行制定操作与CIP/SIP工艺流程;在保证操作与验证过程的重现性和有效性的基础下,通过HCI输入固定的操作模式来得到实现。
操作:输入操作时间、产品批号、操作员名称。
操作界面:工艺流程图、手动—自动
初洗:冲洗容器内或表面上的多数残留物质。
循环清洗:利用已配置并确认浓度的清洗液来去除系统内的有机物、无机物、微生物及有害物质。
终端清洗:采用注射用水来实现配料系统终端清洗,以确保配料系统内的残留物质量,符合GMP要求,并不影响下一批次的产品质量。
SIP灭菌:为防止CIP系统微生物的滋生,采取的在线灭菌技术。
监控:历史曲线、历史数据、操作记录、工艺流程等。
数据存储:可对温度、压力、流量、电导率、PH值等监控,并进行参数备份,来满足自检或GMP认证复查。
安全报警模式:设备操作错误或出现故障时,采用声光提醒模式。
密码保护:多级密码管理,利于系统管理,避免差错发生

清洗剂的选择

清洗剂应具有不腐蚀设备、溶解残留物、本身易清除等优点;化学清洗剂可根据污垢的性质、用量、水质、机械材质、清洗方法及成本等结合产品工艺条件选择正确的清洗剂是非常重要的,常规清洗剂及其应用范围:
水是常规的清洗剂,水可溶解稀释强极性的无机物、有机物。
酸性清洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体,酸性清洗剂可除去碱性洗剂不能除去的顽垢,如:无机酸、钙盐等。
碱性清洗剂主要以氢氧化钠、碳酸氢钠等为主体,碱性清洗剂对有机物有良好的溶解作用,在高温下具有良好的乳化性能。
杀菌剂主要以高温热水、双氧水、过氧乙酸等为主体,杀菌剂对微生物和细菌有杀灭效果。

CIP系统工艺流程

CIP系统基本工艺流程:初洗--循环加热—循环冲洗--终端清洗--灭菌—保压等工艺流程;实时监控系统运行状态、记录并存储数据,以及自检、互锁、报警功能,以防止清洗过程中对其他系统的污染。

CIP清洗效果对比

CIP清洗是利用水的溶解、冲刷踹流、热交换、清洗剂和清洗剂的化学作用来清除罐体、设备、管线内壁上的污染物质。
CIP清洗具有以下优点:
可固定清洗也可移动清洗;湿润能力强,不腐蚀设备;对污染物的清洗效果好,对环境污染小;
易溶于水,耗水量少,降低运行成本,不易产生泡沫,与水中盐的反应尽可能的低。不对人体产生安全危害。
全密封设计,自动声光报警及互锁装置,确保运行安全。
系统操作简单、运行稳定,降低微生物、微粒有效含量重现性好;多级密码管理,风机管理避免认为差错的发生;符合新版GMP要求及相关行业检验标准。
影响清洗效果的主要因素:
清洗剂品种与浓度;电导率与PH值标准;清洗温度偏差;清洗时间错误;清洗液流速不稳定;内表面污物的吸附力强;被清洗设备或管路内表面粗糙度不符合要求。




SIP灭菌

根据中国药典收录的灭菌法,湿热灭菌法是使用最广泛有效的方法,也是目前针对物料系统灭菌最有效的方法。
1SIP湿热灭菌法的要求:
饱和蒸汽的穿透性最强,饱和蒸汽温度及压力之间的关系是稳定的,冷凝时放出的潜能传给被灭菌物品,使之升温并使被灭菌品所带的微生物发生水合作用,从而加速了微生物死亡。
配料系统是承受内部蒸汽压力的容器,必须保证安全。
配料系统具有蒸汽夹套及隔热层,可进行温度控制。
配料系统应在指定位置设置合适的蒸汽疏水器,保证腔体于管线中所有冷凝水顺利排出。
配料系统应在指定的位置设置温度控制点和压力控制点。
配料系统具有周期性时间定时、压力稳定装置。
配料系统应根据用户要求采取分段灭菌设计。
蒸汽灭菌的关键因素包括:
在蒸汽灭菌设计时,由于冷空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面,而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低,在灭菌周期上常有重力置换、预真空过程、脉冲过程或排放等方法排出系统内部冷空气;蒸汽灭菌周期的设计与被灭物料系统容积、结构、布局有关,直接影响冷空气排出的效果,可选择是否采用排空式、间歇脉动式还是流通式等方法来满足要求,以及温度与F0值的设定范围。





CIP系统灭菌设计

系统中应有合适的空气及冷凝水排放口,在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点,带有SIP功能的CIP系统最关键的因素就是通过验证;因此采用分段灭菌时,在每段设置有效地温度监控点来满足灭菌验证要求。
蒸汽灭菌验证主要包括以下几点:
灭菌方式;灭菌工艺参数和运行标准;灭菌程序的监控方法;关键参数允许的变化范围;自动及手动控制操作步骤;灭菌系统必须满足重现性和有效性。
CIP系统的SIP功能设计
SIP灭菌应考虑以下几方面:
电气控制应用微电脑控制,能动态反映灭菌工作情况和流程。并有记录仪和智能打印机,对温度、压力、F0值等灭菌参数都有数字式仪表和F0值监控仪显示。
灭菌过程中的3种控制方式:温度时间控制、F0值控制、温度时间控制和F0值控制双重控制,一般F0≥8~12之间。且灭菌温度、时间、F0值及压力均在屏上显示并随时能打印的自动记录,也可存盘。
控制上可输入批号、操作编号、日期等;灭菌温度可自动控制也可自由设定,例如:控制范围80~127℃,控制精度≤±0.5℃;同时,可控制升温和降温以及恒温,并可记录曲线及各种参数。
各温度控制点与温度变送器各具有相对独立性。
系统构造上具有采集内部压力和温度的测量口,控温点、测温点可根据需要设置不同地点;并预置有验证接口。
对排空的自动控制由于灭菌周期设不同,其控制排空也不同,其中考虑到压力控制等,可采取正压排空或负压脉动排空方式。
针对不同的用户需求(URS),设计SIP系统DQ,提供DQ与PQ文件支持。





CIP系统硬件设计

CIP清洗液系统、酸碱补加系统可独立或联动操作;清洗罐或清水罐具有保温功能,保证清洗液温度均匀,其中所涉及到的设备、配件、管路及仪表等必须符合《2010版GMP》无菌生产的要求及认证标准。
硬件设计原则简述:
具有精确的智能控制过程,可实现独立的CIP清洗和SIP灭菌,每个系统单元不受工作环境影响和限制;均显示在触摸屏上并有动画状态显示。
计量控制系统必须能满足生产工艺标准要求。
罐体内壁要求为卫生级材料制造,内表面粗糙度应R<0.5,中间添加保温隔热材料,外表面为装饰板。
罐体外表面温度应有限定界限,不超过常温10℃。
罐体上封头、侧面、下封头均设有设备或各工艺接口。
清洗液接触的设备罐体、输液管线、控制阀门及监测器采用卫生级材料,连接符合3D标准。
CIP系统应设有的取样阀,便于取样和验证。
在关键设备或最冷点设置温度监控点装置。
配料系统的软连接管选用卫生级软管;采用卫生级四氟或特氟龙垫片。
管路应有适当的倾斜度,保证排尽管道内流体介质。
蒸汽管线等应安装稳压阀、泄压阀和过滤装置,避免损坏阀门或造成事故。
配料系统管线尽量减少连接点,适当位置预留活接(阿西米标准),便于维修拆卸或清洗。





CIP系统的工艺要求

设计CIP系统工艺流程图、组装图和电气控制图及操作说明,按照设计方案进行系统布局和组装。
CIP系统生产运行,采用智能控制方式,控制系统为人机界面HMI的控制模式,可手动--自动来完成各项工艺及参数设置。
清洗设备或管路时冲洗的污水及时排除。
设计合适的清洗方案,来实现CIP全部过程的重现性与有效性。
SIP灭菌时应采取合适的工艺控制手段,避免因高温损坏其他部件。





公用工程与管线要求

电气系统:应满足CIP系统对动力配电箱电量要求,须符合《通用用电设备配电设计规范(GB 50055-2011)》要求[4]。
工艺用水应符合《2010版GMP》,应说明所设计系统中工艺用水耗量及温度要求。
蒸汽应按生产工艺要求设计,应说明所设计系统中蒸汽耗量及参数。
压缩空气使用的压力范围,应说明所设计系统中用气量耗量及参数。
排放点和冷凝水点接入地点应分开设置。





压力测试技术

CIP系统组装结束后,应进行整体系统的测试,压力试验应用高于工作压力, 持续合理的时间且记录压力试验数据并存档。




酸洗钝化技术


C


CIP系统应用适当的洗液、洁净水循环清洗或直接清洗去除不溶性微粒。
所有不锈钢管的焊接外表面应进行钝化处理, 并用冷水冲洗。
经钝化后的CIP系统应洁净保存,封好各进、出口。
各项施工方案、参数、记录、检验报告应存档。





自控系统技术要求与验收标准

CIP控制系统,PLC、MCC 柜置于系统框架边缘,控制柜采用防护等级为IP55 的不锈钢控制柜,具有防腐蚀密封与视窗。
所有自动化仪表过程接口符合《2010版GMP》URS和DQ、IQ标准要求。
洁净室内将使用带盖的不锈钢电缆桥架和不锈钢穿线管;所有控制柜的控制电压均为:交流380V/50Hz/5线制、直流12V~24V、马达启动器控制为交流220 伏,所有穿线管直接进行有效的密封处理。应符合《通用用电设备配电设计规范(GB 50055-2011)》。
布线整齐美观,无卫生死角,屏蔽电缆必须可靠接地。
仪表的信号电缆使用屏蔽电缆;动力电缆使用带屏蔽层的动力电缆;为避免避免干扰仪表的信号,信号屏蔽电缆应与与电机的动力电缆严格分开设计。
所有电缆必须标记与图纸一致的电缆标牌;每根芯线必须标记与图纸一致的线号。
接地将限于控制平台、罐、控制柜之内;将同类或同区域内的设备控制系统安装在一个控制柜内,便于管理。





项目管理与质量控制

设备供应方需有同等设备设计资质、制造资质、经营资质,在投标时附资质证书原件;有详细的制造质量控制方案、制度和措施;有详细的进度计划,确保按期交货。
确保文明、安全施工,一切由于设备供应方安全防范措施和管理缺陷引起的安全责任由设备供应方全权负责。
所有传感器和仪表有国内有资质单位的校验报告。并提供校验证书。
进口货品应提供报关单、合格证和原产地证等证明材料。
供应方提供(DQ、IQ、OQ)文件、CIP操作维护手册;供货方提供计算机系统验证技术和文件支持,协助安装、调试和负责GMP认证。
CIP系统质量保证期为1年,起始时间以双方签署的竣工验收合格报告的时间为准。





结束语

本文提出了新的CIP、SIP在线清洗系统的概念设计,为CIP、SIP在线清洗系统更好的应用于制药行业的设备清洁,有效控制药品共线生产污染和交叉污染等质量风险,保驾护航。



[参考文献]

[1]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].北京:人民卫生出版社, 2011-03.

[2]于颖田耀华黄娟.在线清洗(CIP)新技术及设备[J].《机电信息》2010年 第51-11

[3]刘文芳,基于PLC及触摸屏技术的CIP清洗控制系统的设计[J].《制造业自动化》2011年第5143-144

[4]中华人民共和国住房和城乡建设部《通用用电设备配电设计规范(GB 50055-2011)[S].中国计划出版社,2011-07-26







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